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高雪——美国莱斯大学

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嘉宾简介
高雪博士现任美国莱斯大学(Rice University)化学与生物分子工程学院、生物工程学院和生命科学学院Ted N. Law 助理教授。
嘉宾介绍

 

 

究员、博士生导师。2003年本科毕业于北京大学化学与分子工程学院,2008年获得北京大学化学生物学博士学位。2008年至2015年在美国宾夕法尼亚大学医学院生理系进行博士后研究。2015年加入清华大学生命科学学院任研究员、独立PI。他的课题组致力于发展新型单分子荧光技术,包括基于全内反射荧光显微镜的单分子荧光共振能量转移(FRET)技术和基于共聚焦荧光显微镜的荧光相关光谱(FCS)技术;并利用单分子技术揭示生物大分子的动态过程以阐明其分子机制。主要研究对象有核糖体、CRISPR-Cas蛋白和液液相分离等。目前已发表论文30余篇,引用次数800余次;获得优秀青年基金等基金委资助。






演讲报告题目摘要

利用单分子荧光揭示Cas9搜寻和切割DNA的分子机制

利用单分子荧光技术,我们捕捉了spCas9蛋白在DNA上搜寻靶标和切割DNA的动态过程。揭示了Cas9在三维扩散的基础上,融合了一维扩散的搜索机制,将其找寻靶标的速率提高了一个数量级。此外我们还发现Cas9展现出不对称的一维扩散模式,而降低盐浓度或对PAM识别区域的突变,可使得Cas9转变为对称的一维扩散模式。此外match,我们揭示了Cas9在切割DNA过程中,伴随HNH结构域的运动,存在三个主要构型。RNA/DNA异源双链的PAM远端与HNH结构域之间存在长程相互作用,使得当PAM远端的RNA/DNA存在较多错配时,HNH结构域无法在切割构型中采取正确的局部构象,导致Cas9无法切割错配的DNA。此长程相互作用是Cas9切割DNA前的最后校验步骤,而对参与此相互作用的残基进行突变可提高Cas9的切割特异性。



研究方向

   1.发展单分子荧光方法和技术;

   2.CRISPR系列蛋白靶向和剪切机制的研究;

   3.核糖体在蛋白质合成过程中翻译和调控机制的研究。


学习和工作经历

1999-2003 学士 北京大学化学与分子工程学院
2003-2008 博士 北京大学化学与分子工程学院
2008-2015 博士后/研究员 University of Pennsylvania
2015-至今 研究员 清华大学生命科学学院,清华-北大生命科学联合中心(CLS)


近期发表论文

  1. Hu J.H., Miller S.M., Geurts M.H., Tang W., Chen L., Sun N., Zeina C.M., Gao, X., Rees H.A., Lin Z., Liu D.R.,
     “Evolved Cas9 variants with broad PAM compatibility and high DNA specificity.” Nature, 2018, doi: 10.1038/nature26155.

  2. Gao, X.†, Tao Y.†, Lamas V., Huang M., Yeh W.H., Pan B., Hu Y.J., Hu J.H., Thompson D.B., Shu Y., Li Y., Wang H., Yang S., Xu Q., Polley D.B., Liberman M.C., Kong W.J., Holt J.R., Chen Z.Y., Liu D.R., “Treatment of autosomal progressive hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents.” Nature, 2018,553, 217-221.

  3. Jiménez-Osés, G.†, Osuna S.†, Gao, X.†, Sawaya, M.R.; Gilson, L.; Collier, S.J.; Huisman, G.W., Yeates, T.O., Tang, Y., Houk, K.N., “The Role of Distant Mutations and Allosteric Regulation on LovD Active Site Dynamics.”Nat. Chem. Biol., 2014, (6):431-6.  

  4. Gao, X., Jiang, W, Jiménez-Osés, G, Choi S. M., Houk K.N., Yi Tang, Walsh C.T., “An Iterative, Bimodular Nonribosomal Peptide Synthetase that Converts Anthranilate and Tryptophan into Tetracyclic Asperlicins.” Chem. Biol., 2013, 20, 870-878.

  5. Gao, X., Haynes, S.W., Ames, B.D., Wang, P., Vien, L.P., Walsh, C.T., Tang, Y. “Cyclization of fungal nonribosomal peptides by a terminal condensation-Like domain.” Nat. Chem. Biol., 2012, 8, 823-830.

  6. Gao, X., Chooi, Y., Ames, B.D., Wang, P., Walsh, C. T., Tang, Y. “Fungal quinazoline alkaloid biosynthesis: Genetic and biochemical investigation of the tryptoquialanine pathway in Penicillium aethiopicum.” J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 2729-2741. 
    Highlighted in Nat. Chem. Biol., “Biosynthesis: Alkaloids under construction”, 2011, 7, 190–191

  7. Gao, X.†, Xie, X.†, Pashkov, I., Sawaya, R.M., Laidmen, J., Zhang, W., Cacho, R., Yeates, T.O., Tang, Y. “Directed evolution and structural characterization of a simvastatin synthase.” Chem. Biol., 2009, 16, 1064-1074. 


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